Il museo è ospitato nell'antico palazzo della Residenza dei conservatori, sede del comune fino agli anni sessanta. L'edificio attuale è il risultato di una serie di modifiche architettoniche cominciate da Galeotto Malatesta, signore di Rimini, la cui famiglia governò a Sansepolcro durante il XIV secolo. Nel 1850 furono raccolte nel palazzo varie opere provenienti dal territorio circostante e nel 1892 vi fu trasferito, dalla chiesa dell'ospedale della Misericordia l'omonimo polittico dipinto da Piero della Francesca. Il fulcro del museo è la sala dove Piero ha dipinto la Resurrezione, emblema e simbolo della città. L'allestimento risale al 1975 quando fu necessario un completo riordino del museo in tutti gli ambienti disponibili. Ulteriori modifiche fatte negli anni ottanta e novanta hanno portato all'attuale sistemazione. Nel Museo, oltre a quelle dedicate a Piero della Francesca, sono visitabili altre 15 sale con opere che vanno dal XIV al XVII secolo, oltre al tesoro della cattedrale e una sezione archeologica nei saloni seminterrati.
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